[BioS] 올릭스 "RNAi 원천특허로 개발장벽 돌파..2020년 신약 출시"

국소투여 질환 1차 타깃..비대 흉터-노인성 황반변성 치료제 개발

▲이동기 올릭스 대표.

1998년 파이어(Fire)와 멜로(Mello) 박사에 의해 발견된 RNA 간섭(RNA interference, RNAi) 현상은 2006년 노벨생리의학상을 받기까지 10년이 채 걸리지 않았다. RNAi 기술이 가진 잠재력을 보여주는 것으로 이후 RNA는 저분자 화합물, 단백질의 뒤를 잇는 3세대 신약 개발 플랫폼으로 주목받게 됐다.

RNA는 핵산의 일종으로 DNA에 새겨진 유전정보에 따라 필요한 단백질을 합성할 때 직접 작용하는 고분자 화합물이다. RNAi 치료법은 세포 안의 마이크로 RNA가 일으키는 유전자 억제 현상을 이용, 인위적으로 외부 RNA 간섭 물질을 주입해 암, 대사질환, 바이러스 감염 등을 치료하는 기술이다.

전세계적으로 다양한 연구가 진행되는 가운데 국내에서는 RNAi 원천 특허를 확보해 차세대 핵산 치료제 개발에 뛰어든 바이오벤처 올릭스가 주목받고 있다. 이동기 성균관대 교수가 설립한 올릭스는 단기간에 개발, 상용화가 가능한 피부, 폐, 안과 등 국소 투여 질환을 중점으로 치료제를 개발 중이다.

RNAi 기반 핵산약물로는 아시아 최초로 비대 흉터 치료제(OLX101-CTGF)의 임상 진입을 목표로 하고 있다. 올릭스는 이러한 기술력을 바탕으로 2017년 코스닥 상장도 기대하고 있다.

◇올릭스, 3세대 신약 플랫폼 'RNAi' 원천특허 확보

어떤 물질이 우리 몸에서 무슨 역할을 하는지 밝혀내는 방법은 두 가지가 있다. 하나는 과하게 발현시켜서 변화를 관찰하는 것이고 다른 하나는 발현을 억제해 변화를 보는 것이다. 이 중 후자가 RNA interference(RNA 간섭)다.

진핵세포 핵 안의 유전자로부터 물질 합성을 위한 mRNA(messenger RNA)가 생성되고, 세포질로 빠져나온 mRNA의 염기서열을 분석해서 아미노산을 배열, 결합하는 과정을 통해 물질이 합성된다. 이 때 RNA 간섭현상을 일으키도록 인공적으로 합성한 이중 가닥의 RNA(dsRNA)를 세포 안으로 전달해 주면 타깃으로 정한 mRNA에 결합해 물질 합성을 억제시킬 수 있다. RNAi 치료법의 원리다.

RNAi 신약은 질병을 일으키는 유전자의 발현을 억제해 기존의 약물로는 접근이 불가능한 타깃에 대한 신약을 개발할 수 있다. 하지만 RNAi 치료제 개발에는 장벽이 존재한다. RNA를 표적까지 제대로 전달(delivery)하기 어렵다는 것이다. 혈액 안에는 핵산분해효소가 있어 투입한 RNA의 혈중 안정성이 매우 낮고 작은 분자량을 가진 탓에 배출이 빠르게 이뤄지기 때문이다.

전신 투여를 통해서 원하는 장기, 조직으로 정확히 전달하는 방법에 대한 고민 또한 존재한다. 세포 안에서만 작용하는 핵산의 특성 또한 치료제 개발에 어려움으로 작용했다.

올릭스는 이러한 전달에 대한 문제점을 해결하기 위해 국소 투여가 가능한 질환에 포커스를 맞춰 개발을 진행하고 있다. 피부와 눈과 같은 혈중 안정성에 가장 구애 받지 않는 부위를 선정함으로 전달 과정에서 가장 문제가 되는 혈액 내 분해(degradation) 문제를 돌파한다는 전략이다.

또한 올릭스는 RNAi 유도 핵산 분자에 대해 여러 구조적인 연구를 진행, 원천 특허를 보유하고 있다. 자가전달 비대칭 RNAi 원천 기술인 cp-asiRNA 기술은 기존 RNAi 기술의 부작용을 최소화한 비대칭 RNAi 구조 기술을 바탕으로 화학적 변형을 통해 부가적인 약물의 도움 없이 세포 안으로 자가전달이 가능한 RNAi 유도 핵산 분자를 구현한 기술이다.

올릭스 CTO인 라문호 박사는 “자가전달 비대칭 RNAi 기술은 기존 기술 대비 현저하게 감소된 부작용과 자가전달능력을 갖춘 기술로 올릭스가 주력하고 있는 국소투여 가능 질환에 최적화됐다"고 설명했다.

◇핵심 파이프라인, 비대 흉터-노인성 황반변성 치료제

올릭스의 파이프라인 중 가장 임상에 가까운 것은 범부처신약개발사업단 지원과제로 선정돼 비대 흉터 치료제로 개발중인 'OLX101-CTGF'이다. 비대 흉터(비후성반흔)는 피부 진피 내 섬유조직이 과도하게 증식해 결정형태로 튀어나오는 질환으로 현재까지 흉터자체를 없애는 치료법은 없다.

'OLX101-CTGF'는 결합조직 성장인자(connective tissue growth factor)의 발현을 억제함으로 조직의 비특이적 성장과 섬유화를 방지한다. 쥐의 피부에 적용한 동물실험에서 CTGF 발현의 억제와 이를 통한 절개 부위의 치유 과정에서 콜라겐 발현이 조절되는 것을 확인했다. 이 결과는 올해 7월, 국제 학술지 'Journal of Investigative Dermatology'에 게재되기도 했다.

'OLX101-CTGF'는 바이오기업인 휴젤로 기술 이전 했다. 아시아를 제외한 글로벌 마켓에 대한 판권은 올릭스가 가진다. CTGF의 억제는 폐 조직의 상처 이후 섬유화가 발생하는 특발성 폐섬유증에도 적용할 수 있다. 올릭스는 싱가포르의 A*STAR와 공동 연구를 진행했고 동물 질환 모델에서 증명을 마친 상태이다.

올릭스는 60세 이상 노인의 실명 원인 1위 질환으로 꼽히는 노인성 황반변성에 적용할 신약 물질인 'OLX301-CTGF'의 개발도 진행 중이다. 우리 눈의 망막은 두 가지 일을 하는데 하나는 망막 구조물에 빛을 모아 상을 맺히게 해주는 것이고 다른 하나는 시각 정보를 전기 신호화해 뇌로 전달하는 것이다. 망막에서 가장 많은 빛이 모여 90%의 시력과 시야를 담당하는 곳이 황반이다.

노인성 황반변성은 황반부에 드루젠이라고 하는 일종의 노폐물이 쌓이며 다양한 변성을 유발하는 질환이다. 이러한 변성으로 인해 혈관이 새로 생성 혹은 흉터가 만들어지면 시력이 감소하거나 물체가 휘어 보이는 변형 시, 시야의 암점(scotoma) 등의 증상이 생기고 지속해서 시력이 감소해 결국 실명에 이르게 된다. 노인성 황반변성은 우리나라가 고령화 사회에 진입하면서 그 발병률이 높은 속도로 증가하고 있다.

전임상 동물실험에서 현재 노인성 황반변성 치료제로 사용되고 있는 노바티스의 ‘루센티스(lucentis)’와 OLX301-CTGF를 병용투여 했을 때, 대조군과 단독 사용한 모델들보다 맥락막 신생혈관(choroidal neovascularization; CNV)의 생성이 더 많이 억제된 것을 확인했다.

라 박사는 “노인성 황반변성에는 습성과 건성 두 가지 타입이 존재하는데 현재 건성 타입의 황반변성에 사용되는 치료제는 존재하지 않는다. 우리는 OLX301의 세부 프로그램인 OLX301A가 습성 뿐만 아니라 건성 황반변성에서도 치료 효과를 나타내는 것을 전임상 동물 모델로 확인했다"고 말했다.

◇"2020년 신약 출시 목표..코스메슈티컬 시장도 진출

올릭스는 2020년 한국 식약처 승인을 목표로 OLX101의 임상 진행을 본격화할 계획이다. 현재 전임상 마무리 단계로 국내 임상 1상 신청을 준비 중에 있다. 또한 전임상 결과를 토대로 CTGF를 타깃으로 하는 OLX101을 다른 섬유화 질환으로 파이프라인을 확장할 계획이다.

올릭스는 코스메슈티컬 제품과 피부질환 치료제 개발을 위한 피부 약물전달시스템(DDS) 기술도 개발하고 있다. 고운세상코스메틱, 중앙대병원과의 협업으로 개발한 OLX102는 세포주에 대한 독성이 없는 것과 멜라닌 합성의 핵심 효소 단백질을 억제하는 효과를 증명해 최근 국제화장품원료집에 등재됐다. 현재는 국소 질환에 중점을 두고 있지만 플랫폼 기술을 기반으로 간 및 암 타깃으로 하는 치료제 개발을 위한 기반기술 연구도 진행 예정이다.

라문호 박사는 “피부, 안과, 폐 질환에서는 ‘First-in-class(혁신 신약)’ 진입이 가능할 것"이라면서 "알니람(Alnylam), 아이오니스(Ionis) 등과 함께 글로벌 신약 시장에서 3대 핵산 치료제 개발 기업이 목표"라고 강조했다.